华大在线讯（通讯员 朱潇潇）近日，化学学院吴安心教授课题组与广东医科大学郑恺鹭博士协作，成功在I2-DMSO组合试剂介导下实现了一例三组分的新型串级环化反应，高效构建具有季碳中心的吡咯[2,1-a]异喹啉衍生物。该工作以“I2-DMSO Mediated Multicomponent [3+2] Annulation Reaction: An Approach to Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Derivatives with a Quaternary Center”为题发表在Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03651)上。论文第一作者为我校化学学院2019级博士研究生庄诗怡，通讯作者为吴安心教授与广东医科大学郑恺鹭博士。
吡咯并异喹啉骨架作为一种重要的有机杂环结构，广泛存在于许多天然产物、生物碱和生物活性分子之中。研究表明，许多吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物在体外表现出良好细胞毒性和抗肿瘤活性。由于其广泛的生物活性，此类化合物的合成也引起了化学家极大的研究兴趣（图 1）。
图1. 具有生物活性的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物
（图片来源：Organic Letters）
近年来，C−C键的断裂在有机合成中得到了广泛的关注，因为其能够使得原有的结构发生重建与重组形成新的骨架单元。然而由于C−C键具有非极性、相对惰性、热力学和动力学稳定性的特点，C−C键的断裂面临着巨大的挑战。通过释放小环的环张力可以为C−C键的断裂提供额外的驱动力，从而使其C−C键断裂能够在温和的条件下发生。
环丙烯酮作为一类已知的符合Hückel芳香性的最小单环化合物，在配体、生物合成中间体和聚合物交联剂等领域表现出广泛的应用性。由于环丙烯酮具有两亲性，在有机合成中可将其作为2C/3C合成子，发生[2+n]/[3+n]环化反应，构建多样化的杂环化合物。其中，在金属或有机催化条件下，通过环丙烯酮的C−C键断裂将其作为3C合成子参与[3+2]环加成反应得到了快速的发展。例如，2019年李兴伟教授团队报道了一例镍催化下环丙烯酮与α,β-不饱和酮/亚胺的[3+2]环化反应，合成具有高度对映选择性的γ-烯基丁烯内酯和内酰胺衍生物（图2a）。此外，Patureau教授课题组于2022年发展了一例三苯基膦催化下环丙烯酮与苯并噁唑的去芳构化[3+2]环加成反应（图2b）。发展更加温和的催化方法将进一步丰富环丙烯酮C−C键活化的应用范围，并提高其实用性和可持续性。基于此，作者在I2-DMSO介导的条件下成功实现了环丙烯酮C−C键断裂与开环并将其作为三元合成子参与[3+2]环化过程，于一锅之中构建带有季碳中心的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。该反应成功实现了1,2,3,4-四氢异喹啉的N−H/α-C(sp3)−H的三官能团化，并于一锅之中构建两个C−C键和一个C−N键（图2c）。
图2.环丙烯酮参与的[3+2]环化反应
（图片来源：Organic Letters）
为了优化反应收率，作者以苯乙酮、四氢异喹啉和二苯基环丙烯酮作为模型底物对反应条件进行了筛选，发现在添加1.2当量碘的情况下于90 ℃的DMSO中反应5小时，能够以71%的收率得到目标产物。
在确立了最优的反应条件后，作者对反应的底物兼容性进行了考察。首先，对于给电子基取代的苯乙酮（Me, Et, OMe, OEt, 3,4-OCH2O, SMe），能够以57%–69%的收率得到目标化合物（4a–4m）。当选用吸电子基团取代的苯乙酮（CO2Me, CN, NO2）作为反应底物时，并不会对反应收率造成明显影响（4n–4q）。卤素取代的苯乙酮能良好地兼容于该反应（4r–4x），将芳基乙酮的苯环替换为其他杂环或大位阻芳环时，反应也能够顺利进行（4y–4ae）。
图4. 四氢异喹啉与环丙烯酮的底物普适性考察
（图片来源：Organic Letters）
为了探究该反应可能的反应机理，作者进行了一系列的控制实验研究。在I2-DMSO介导的条件下，苯乙酮（1a）能够以定量的收率转化为芳基酮醛（1ab）及其对应的水合物（1ac）（图5a）。在标准条件下，α-碘苯乙酮（1aa）能够与四氢异喹啉（2a）、二苯基环丙烯酮（3a）反应，表明1aa可能是该反应的中间体（图5b）。然而，芳基酮醛（1ab）并不能参与这种转化（图5 c）。将2a单独置于标准条件下反应时，能够通过GC-MS检测到3,4-二氢异喹啉（5）的存在（图5d），且当选用3,4-二氢异喹啉（5）取代四氢异喹啉（2a）参与反应时，能够以75%的收率得到目标化合物4a（图5e）。以上结果表明3,4-二氢异喹啉（5）可能是反应中间体。氩气气体保护实验表明空气中的氧气可能不参与四氢异喹啉（2a）的氧化步骤（图5f）。最后，在不添加碘的情况下，化合物6能够与1aa和3a反应，进一步验证了1aa和亚胺离子6可能是反应中间体（图5g）。
图5. 机理探究实验
（图片来源：Organic Letters）
基于上述的控制实验和相关的文献报道，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，四氢异喹啉（2a）发生碘代过程得到中间体A，随后消去一分子HI生成亚胺中间体5。与此同时，苯乙酮（1a）经碘代生成α-碘代苯乙酮（1aa），再与亚胺中间体5反应生成亚胺离子中间体6。中间体6随后失去一个质子和一个碘负离子，得到甲亚胺叶立德中间体B并发生互变异构生成中间体C。中间体C进攻另一分子的α-碘代苯乙酮（1aa）得到中间体D。中间体D再次发生互变异构生成中间体E，并在碘负离子的作用下脱去一分子α-碘代苯乙酮，得到中间体F。中间体F亲核进攻二苯基环丙烯酮（3a）生成中间体G，最后再经历分子内环化反应生成目标化合物4a。
图6. 可能的反应机理
（图片来源：Organic Letters）
综上所述，作者以芳基乙酮、四氢异喹啉以及环丙烯酮为起始反应原料，在I2-DMSO组合试剂介导下实现了带有季碳中心的吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架的高效构建。值得注意的是，该反应涉及一个C−C键的断裂和多个新化学键的构建，成功地实现了四氢异喹啉N−H/α-C(sp3)−H的三官能团化。在这一反应中，环丙烯酮能够在温和条件下发生C−C键断裂并开环，不仅开发了其全新的反应模式，还进一步丰富了其作为3C合成子的应用场景。
该项研究工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金省市联合基金、广东省医学科研基金、广东医科大学博士科研基金的大力支持。
（审读人：王海）
